36例T细胞淋巴瘤患者一线应用沙利度胺治疗的临床分析

黄惠颖宋玉琴郑文王小沛谢彦林宁晶涂梅峰张晨平凌燕

刘卫平应志涛邓丽娟丁宁吴梦孙英丽杜婷婷冷馨朱军

中华血液学杂志，，37（6）：-

doi：10./cma.j.issn.-..06.

沙利度胺具有抗血管生成及免疫调节作用［1-2］，同时具有一定的抗肿瘤作用。自20世纪90年代以来，沙利度胺被美国FDA正式批准应用于多发性骨髓瘤的治疗。目前仍被广泛用于多发性骨髓瘤的一线治疗［3-4］。近年来，沙利度胺尝试用于复发难治性淋巴瘤的治疗。本研究旨在探讨沙利度胺联合化疗一线治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的疗效及安全性。

病例与方法

1.病例：对年3月至年5月入住我院且应用沙利度胺进行一线治疗的36例T细胞淋巴瘤患者资料进行回顾性分析。36例患者中男19例，女17例，中位发病年龄58（25~80）岁。依据年WHO淋巴瘤分型标准进行诊断。依据AnnArbor标准进行分期，36例患者中Ⅰ~Ⅱ期者4例（11.1%），Ⅲ~Ⅳ期者32例（88.9%）。36例患者中血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）25例（69.4%），ALK阴性的间变T细胞淋巴瘤（ALK--ALCL）、NK/T细胞淋巴瘤各3例（8.3%），外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、T细胞不能分型淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）、Sezary综合征（SS）、蕈样霉菌病（MF）各1例（2.8%）。

2.治疗方案：诊断明确后，所有患者开始接受一线化疗联合沙利度胺治疗，平均化疗疗程数为4.4（1~8）个。化疗以CHOP（环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松）方案或CHOP样方案为主，其中NK/T细胞淋巴瘤以COEP-L（环磷酰胺+长春新碱+依托泊苷+泼尼松+培门冬酶）方案为主。

3.疗效评价标准：患者治疗前后进行血液学化验（包括血常规、生化全项、红细胞沉降率、凝血试验）以及影像学检查（包括B超、CT或PET-CT检查），患者治疗前还需进行骨髓穿刺、活检、流式细胞术检查。治疗期间每2个疗程检查1次，对于基线骨髓受累的患者还需复查骨髓检查。进行门诊复查时间：治疗结束后第1~3年每3个月1次，第3~5年每6个月1次，5年以后每年1次。疗效评价按Cheson标准分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），疾病稳定（SD），疾病进展（PD）。总有效率为CR与PR率之和。

4.生存评价标准：随访截止日期为年7月2日。总生存（OS）时间定义为从诊断时起至患者死亡或末次随访日。无进展生存（PFS）时间定义为从诊断时起至一线治疗进展时间，或末次随访日。本组患者的中位随访时间为（5~）d，随访过程中失访1人。

5.统计学处理：应用SPSS19.0软件进行统计学分析，生存分析采用寿命表1

结果

1.沙利度胺应用情况及不良反应：沙利度胺中位应用时间为（3~）d。中位剂量（50~）mg/d，33例（91.7%）患者能耐受mg/d及以上剂量。8例（22.2%，7例AITL患者，1例NK/T细胞淋巴瘤患者）患者一线化疗结束后进行单药沙利度胺维持治疗，中位维持治疗时间为（~）d。患者常见不良反应为头晕、乏力、四肢水肿，多数患者能够耐受，6例（16.7%）患者因沙利度胺的不良反应调整剂量。沙利度胺应用情况见表1。

2.疗效评价：36例患者经一线治疗后CR18例（50.0%），PR11例（30.6%），SD5例（13.9%），PD2例（5.5%），总有效率为80.6%。其中系统性T细胞淋巴瘤总有效率为63.6%（21/33），皮肤T细胞淋巴瘤总有效率为66.7%（2/3）。一线化疗结束后行单药沙利度胺维持治疗的8例患者中7例有效，其中7例AITL患者中6例有效。治疗后未进行沙利度胺维持治疗的AITL患者的总有效率为61.1%（11/18）。

3.生存分析：36例T细胞淋巴瘤患者1年和2年PFS率分别为82%和46%（图1），1年和2年OS率分别为83%和54%（图2）。

讨论

最初沙利度胺多用于治疗复发难治的淋巴瘤，4年Hannes等［5］首次报道了应用利妥昔单抗联合沙利度胺治疗16例复发难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者结果，总有效率为81%，CR率31%，3年OS率75%。该研究中沙利度胺口服最大剂量为mg/d，不良反应较大，仅6例患者能耐受该剂量。年Ruan等［6］报道了应用RT-PEPC（利妥昔单抗+沙利度胺+泼尼松+依托泊苷+丙卡巴肼+环磷酰胺）方案联合沙利度胺维持治疗25例老年复发难治性MCL患者的结果，CR率32%，PR率41%。该研究中沙利度胺的最大剂量不超过mg/d，耐受性较好，为老年淋巴瘤患者应用沙利度胺提供了剂量依据。本研究中沙利度胺的最大剂量为mg/d6例（16.7%）患者因沙利度胺不良反应减量，提示该剂量联合化疗可耐受且具有安全性，与化疗药物联合应用不增加化疗药物的不良反应。1例患者至随访结束已经口服沙利度胺d，显示本组患者对沙利度胺总体耐受性良好。但我们注意到，年龄65岁的患者中只有2例（5.6%）能耐受mg/d以上的剂量（mg/d及mg/d），提示多数患者临床应用沙利度胺的维持剂量应推荐为mg/d。该研究结果与Ruan等［6］的报道相似。

近年来也有尝试将沙利度胺用于一线治疗淋巴瘤患者，年Lossos等［7］报道了一项沙利度胺联合化疗用于22例初治MCL患者的多中心Ⅱ期开放性研究结果，21例获CR，10例因沙利度胺的不良反应而停药，8例患者仍维持口服，最长维持时间达60个月。Smith及Sweetenham［8］的研究结果同样显示因不良反应停用沙利度胺的患者较多，且样本量较少，沙利度胺的作用难以评估。

目前在T-NHL患者中沙利度胺的研究大多是以个案报道的形式出现。Damaj等［9］报道了3例复发难治性T-NHL患者单独应用沙利度胺进行治疗，其中1例在维持治疗中获得长期缓解，另外2例患者虽为PD，但沙利度胺改善了患者的B症状。考虑到T-NHL患者的有效率低，目前可应用到临床上的新药很少，本中心报道了沙利度胺联合化疗一线治疗该类型淋巴瘤的结果，显示这部分淋巴瘤患者可以从沙利度胺联合化疗中获益，而且沙利度胺的不良反应可以耐受，安全性良好，为临床工作中T-NHL的治疗提供了更多的选择。我们对行沙利度胺维持治疗的患者进行了亚组分析，结果显示沙利度胺维持治疗的耐受性和安全性良好，最长维持治疗时间达1年以上，该组8例患者中7例为AITL，其中6例有效；与本研究中未进行沙利度胺治疗的AITL患者比较，总有效率更高（85.7%对61.1%），提示AITL患者一线化疗联合沙利度胺治疗后，进行沙利度胺维持治疗可能会使该类患者进一步获益。我们将继续对该类患者进行进一步随访分析。

本研究因为是小样本回顾性研究，缺乏沙利度胺联合化疗与单纯化疗的头对头比较，导致沙利度胺在治疗过程中的作用评估相对困难，后续希望进行更大样本量的临床研究，尤其是开展前瞻性随机对照研究来进一步探讨沙利度胺在T细胞淋巴瘤一线治疗的作用及疗效。