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导语

依鲁替尼是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，对几种B细胞恶性肿瘤有明显活性。报道的常见不良反应包括腹泻、感染、疲乏、关节痛、发热、高血压和中性粒细胞减少。1、2级皮疹也包括在内，但一般具有自限性且治疗不受限。在依鲁替尼治疗期间，脂膜炎，一种皮下脂肪组织的炎症反应尚未被提及。近期一项研究纳入了5名接受依鲁替尼治疗淋巴细胞白血病期间发生脂膜炎的患者。

方法

在一个学术中心，研究者通过对机构审查委员会批准的回顾性病历档案的统计分析，确认出依鲁替尼相关脂膜炎的患者。这项研究由于回顾性可免于知情同意。对于接受依鲁替尼治疗的淋巴细胞白血病患者，交叉引用皮肤活检符合脂膜炎之后才确认出这些研究对象。病例档案摘录自电子病例，并且所有的皮肤活检被同一个皮肤医师（A.A.G.）完成。

结果

共确认了5名患者，接受依鲁替尼治疗同时，都产生了孤立的疼痛性结节状皮疹，主要分布在四肢（图A、B）。组织病理学分析显示小叶间隔性脂膜炎、频发的表皮与血管周炎性浸润和明显的白细胞破裂（图C、D）。

3名患者接受了递减的低剂量口服强的松治疗。药物剂量递减后，1名患者的皮疹得到了持续缓解，但是剩下的2名患者在中止皮质类固醇后皮疹复发，需要接受持续的维持治疗。未接受类固醇治疗的两名患者中，一名表现为复发缓解，一名患者一直存在皮疹。

讨论

相关报道已经表明，尽管脂膜炎在髓系疾病中表现更典型，主要为嗜中性的，但它的发生与一些化疗药物使用有关。由于脂膜炎可能与依鲁替尼治疗过程中广泛发生的非典型紫癜相似，所以需要皮肤活检协助诊断。严谨的临床病理评估是很重要的，包括细菌、真菌组织培养和抗酸生物的检查。

尽管患者在诊断、治疗史、机体免疫状态方面有所差异，但是在依鲁替尼治疗早期，他们一般都出现了牵连到四肢的疼痛性结节状红斑。诊断可以根据独特的分布表现，无全身症状，组织病理学的淋巴组织细胞分型，具有突出的白细胞破碎及偶发嗜酸性粒细胞特征的小叶性脂膜炎。

全身低剂量使用皮质类固醇可引起皮肤症状的完全缓解。皮疹的治疗受限性有待明确，但是患者接受依鲁替尼治疗的同时，可能需要持续低剂量强的松进行控制。非甾体类抗炎药的应用可能会使症状缓解。

依鲁替尼相关性脂膜炎的机制尚未完全明确，其病理特征是抵抗一种新抗原表位的局部适应性细胞免疫反应。可想而知，依鲁替尼结合肽通过主要组织相容性复合体存在于宿主的免疫细胞内，引起了T细胞–驱动免疫反应和周围组织破坏。

鉴于依鲁替尼治疗目的是约束和抑制BTK，其治疗剂量可抑制广泛的细胞激酶，包括诱导性T细胞激酶。诱导性T细胞激酶的抑制可以调节细胞免疫，从而可能发生脂膜炎。另外，由大量的下游信号分子BTK表达的抑制作用引起的一些突变可能调节依鲁替尼抵抗，其中表现最突出的是PLCγ2。有趣的是，一种临床类似的出疹——含嗜酸性粒细胞的淋巴细胞组织浸润的皮质类激素反应——已经在发生PLCγ2突变的患者中发现。

总而言之，应用依鲁替尼——BTK抑制剂治疗淋巴细胞白血病，能够引起可能与药物免疫反应有关的脂膜炎。这种疼痛性皮疹通常发生在用药早期，并且对全身性应用皮质类固醇反应良好；接受低剂量维持治疗来预防复发可能很有必要。