VivianY.Shi,MD,KhiemTran,PhD,ForumPatel,MD,JonathanLeventhal,MD,ThomasKonia,MD,MaxwellA.Fung,MD,ReasonWilken,MD,MikiShirakawaGarcia,MD,SarahD.Fitzmaurice,MD,JayneJoo,MD,ArtaM.Monjazeb,MD,BarbaraA.Burrall,MD,BrettKing,MD,SteveMartinez,MD,ScottD.Christensen,MD,andEmanualMaverakis,MD

摘要

背景：病灶内白介素-2（IL-2）治疗皮肤转移性黑素瘤可以获得良好的临床疗效。尽管美国国家综合癌症网络指南近期已将其列入控制皮肤转移性黑素瘤的方法，但是美国相关文献中并未强调该方法的重要性，也没有很多的治疗医师采用这种方法。

目的：我们拟评价病灶内应用IL-2联合咪喹莫特、维甲酸外用治疗皮肤转移性黑色素瘤治疗的临床疗效。

方法：病灶内IL-2联合咪喹莫特、维甲酸外用治疗11例皮肤转移性黑色素瘤患者的回顾性病例研究。

结果：按这一方案接受治疗的11例患者长期随访（平均24个月）结果显示%有效。病理活检提示治疗区域局部无肿瘤细胞。最常见的副作用是寒战。

局限性：本研究病例数较少、缺乏对照组，是以图表为形式的回顾性研究。

结论：病灶内应用IL-2联合咪喹莫特及维甲酸乳膏外用是一种有效治疗皮肤转移性黑素瘤的方法。且患者耐受性好，可以作为手术切除的替代疗法。

关键词：咪喹莫特；白介素；病灶内；转移性黑素瘤；寻常型天疱疮；维甲酸。

内容提要

病灶内白介素-2（IL-2）治疗皮肤转移性黑素瘤目前被美国国家综合癌症网络认定为一种潜在有效治疗方法。

我们观察了大样本应用病灶内IL-2联合咪喹莫特、维甲酸外用治疗皮肤转移性黑色素瘤的临床疗效。

观察结果显示%有效，该方法可以作为晚期黑素瘤患者的良好治疗方法。

约10%的晚期皮肤黑素瘤患者可能出现转移，其5年生存率为18-60%1。传统相关治疗方法主要是外科手术治疗联合或不联合放疗，常见复发。较新的系统治疗方法如BRAF抑制剂、针对CTLA4及PD-1的单克隆抗体都为打破传统的治疗新方法，但临床总有效率很低，且针对转移性病例的治疗机制尚不十分清楚2。病灶内应用IL-2治疗各型黑素瘤均有较好的疗效性报道2。其中一项II期临床试验证明IL-2的临床总有效率可以达到85%3，来自欧洲和加拿大的研究也显示了非常好的临床有效性3-7。该疗法相对安全性较高，目前静脉全身应用IL-2无血管渗漏综合征或任何与之相关的严重毒副作用的报道2,8。

在此，我们报告11例皮肤转移型黑素瘤患者，在应用IL-2联合促炎免疫调节剂咪喹莫特及增强咪喹莫特渗透的维甲酸外用治疗后，局部总有效率达%。我们的假说是，病灶内应用IL-2联合咪喹莫特（已有原位治疗黑素瘤成功的报道）及维甲酸外用治疗，能提高单用IL-2治疗的总有效率。

方法

在获取机构审查委员会批准后，我们对-之间就诊于皮肤科的患者电子病历进行了回顾性研究分析，入选病例包括诊断为III期或IV期并病灶内应用IL-2联合咪喹莫特及维甲酸外用治疗的黑素瘤患者。

研究人群

患者的性别、年龄等人口统计信息、病史、疗程、药物相关毒性反应及治疗后的相关监测指标详见表I和表II。病灶内应用IL-2治疗的平均年龄为69岁（54-90岁范围）。大多数病例（11例中有8例）为III期皮肤转移的黑素瘤患者，伴有或无前哨淋巴结的转移。其余3例IV期黑素瘤患者初期应用IL-2进行治疗。所有患者同时伴有1种以上的慢性疾病，特别是心血管疾病占到64%。其中2名患者合并有黑素瘤非相关性进行性骨髓异常增生综合征（MDS），一位需定期输血，另一位需每周注射粒细胞集落刺激因子。11例中的10例患者曾接受局部手术切除后有复发的病史。病例2由于多种并发症的原因无法接受外科手术治疗；病例4的患者头皮存在多发转移灶，在手术切除前病灶内曾在肿瘤外科应用IL-2辅助治疗。几例患者在应用IL-2治疗前接受过其他多种非手术治疗，均无效，包括达卡巴嗪（病例1）、卡铂/紫杉醇（病例11）、维洛芬尼（病例1）、放疗（病例2,5,6,11）、瘤内BCG治疗（病例5）和针对黑色瘤抗原的树突状细胞疫苗（病例8）。

治疗方法

阿地白介素粉末（其中包含万IU的IL-2及缓冲液）溶于1.2ml无菌生理盐水中制备IL-2溶液。其中病人2-10首先接受3-7万IU之间的测试剂量，然后增加剂量到-万IU，每两周一次。根据临床治疗反应及患者的耐受性疗程一般持续4-6周。

与此同时患者每天于皮损周围10厘米范围内外用咪喹莫特及维甲酸乳膏（一般为0.1%的他扎罗汀）治疗。病例1，7及8，皮损局限于四肢，应用封包治疗以增加皮肤对外用药物的吸收性。一旦治疗区域出现无法耐受的红斑及炎症反应，局部外用药物的治疗频率可减少到5次/周。如果治疗过程中皮损出现溃烂，外用药物可以暂停或减少使用频率。完成IL-2相关治疗后，外用药物应7次/月的频率维持治疗1年。某些患者可以适当调整疗程，如，病例9只额外接受了7周的维持治疗。

结果

治疗效果及治疗周期

所有患者周期性接受相关临床检测以监测黑素瘤的复发，同时除了病例1、3外，所有患者在不同的时间间隔内接受正电子发射/计算机断层扫描检查。平均随访时间为24个月（5-47个月范围）。所有患者在接受1到3个月的IL-2治疗后都能获得良好的临床疗效。2年的生存率为82%。11例中的7例患者目前仍然存活且无黑素瘤的复发。5例死亡的患者中，3例由于内脏或中枢神经系统（CNS）的转移造成了严重的并发症导致死亡，1例由于94岁高龄死于自然原因，另1例死于MDS。

病例1在仅接受了2次治疗后，其长为9厘米的皮损就获得了非常显著的疗效。但由于其腹腔内脏器病变的加重及药物代谢所增加的脏器负担，她拒绝了进一步相关治疗。目前肿瘤已转移，并开始重新接受化疗。该例患者之前接受的放疗可能增加了其对IL-2治疗的良好反应性，已有针对二者协同效应的相关报道9。

病例2在接受了3个月的治疗后，其位于头皮上的3处皮损全部有良好的反应性。目前仍存活，无复发。

病例4接受了手术加淋巴结清扫手术后，针对头皮转移灶进行了为期2个月39次治疗，治疗后皮损及淋巴结活检并未发现黑色素瘤。

病例5对治疗良好反应持续了6个月。在反复病理活检及后续正电子发射/计算机断层扫描技术均未检测出剩余或新的肿瘤后，患者自行停止了局部外用药物治疗。6个月后颈前及头皮出现多处肿瘤复发。虽然颈前及头皮的复发病灶再次被IL-2消除（图1），但患者已出现骨、肺、肝脏及中枢神经系统的转移，最终死于中枢神经系统转移后的并发症。

病例6所有肿瘤病灶均给予治疗，但在颈部及头部均出现了新的转移灶。患者在接受了外科手术切除后，目前痊愈。

病例8在接受第7次治疗后4h出现了自限性呼吸困难，迫使IL-2相关治疗中止。尽管如此，患者仍然取得了良好的疗效（图2）。在IL-2非治疗区域外的转移灶切除后外用咪喹莫特及他扎罗汀乳膏治疗，目前尚未出现复发。

病例9就其多处的病灶进行了为期3个月的IL-2相关治疗，但在18个月后一些发展中的结节性皮损及中枢神经系统出现转移灶，并死于脑转移。

病例11也针对其所有皮损进行了4-6周的治疗，但最终8个月后死于肺部、肝脏及骨转移。

病例3、7、8及10无并发症也无复发。其中病例3在80岁时死于原发MDS，病例4在94岁高龄时死于自然原因。

病理结果

我们对病人2-11的治疗区域钻孔取材进行皮肤病理活检标本固定后HE染色检测疗效（平均5.1个活检标本/患者），由专业的皮肤病理医生判定结果。必要时使用黑素细胞特殊标记物（Melan-A、HMB-45）辅助诊断恶性黑素瘤。病例3的8处头皮皮损在1个月的治疗后1处皮损活检提示仍有恶性黑素瘤细胞，但2个月后均无瘤细胞。病例5的活检结果详见图1。治疗后的活检结果均提示真皮内的嗜黑素细胞及黑素失禁。病例4在治疗区域出现了肉芽肿性皮炎。病例4、7、9患者治疗后出现了局灶性脂膜炎，可自然消退。

治疗相关毒副作用

相关毒副作用为轻度到中度。病例2、4、5、6、7及11在注射后3-6个小时的反应较重，一般持续15-30分钟后反应自行消退。病例1出现恶心症状，恩丹西酮治疗后缓解，同时有抑郁症加重的迹象。病例2出现无症状性低血压（收缩期血压从基线smmHg降到smmHg），之后服用抗高血压药继续治疗。病例5在几个月的治疗后由于局部持续性的荨麻疹停药。病例7由于患有间质性肺部疾病，在第7次治疗后（万IU）4小时出现呼吸急促。虽然血氧饱和度及胸部X片检查无明显异常，但仍然终止了IL-2的相关治疗。根据病例10患者女儿的观察，患者在治疗过程中食欲下降，但患者本人并未有不适感。病例7患者因IL-2相关治疗引起的局部组织坏死接受了清创术。

讨论

病灶内应用IL-2联合咪喹莫特及维甲酸软膏外用治疗可以控制11位III和IV期转移性黑素瘤患者的病情。我们所观察的病例中，大多数患者早期有严重并发症导致无法采用其他治疗方法，且大部分患者肿瘤有转移，早期治疗失败。早期转移后两年生存率为82%。有20个或以上转移灶（N2）的患者预后与小于20个转移灶（N1和N2）的患者相比无明显差异。对上述患者进行有效治疗方案的建议和应用后，其预后较好和生存率提高。

上述有效治疗方案，即病灶内应用IL-2联合咪喹莫特及维甲酸软膏外用的疗法。其中的每种药物分别有独特作用机制。IL-2可诱导T细胞、B细胞及淋巴因子活化的杀伤细胞（直接靶向杀伤肿瘤细胞）的增殖和活化10，使其直接裂解治肿瘤细胞。咪喹莫特通过其与Toll样受体7和8的相互作用诱导具有抗肿瘤特性的肿瘤坏死因子、IFN-α及IL-12的产生11。咪喹莫特还具有活化和诱导浆细胞样DC细胞归巢，同时促进细胞毒性T细胞反应的作用12。维甲酸可影响淋巴细胞分化和角质形成细胞的成熟，但其是否具有抗黑素瘤作用尚未阐明。一种可能性为，外用维甲酸可增强咪喹莫特的表皮渗透性，以增强其炎症反应13。

与静脉注射IL-2相比，病灶内注射IL-2对肿瘤治疗有更好疗效的原因尚不明确。可能归因为局部注射法可以显著升高肿瘤局部病灶内的IL-2浓度。据Weide研究表明，使用病灶内IL-2治疗的黑素瘤患者循环中抗黑素瘤T细胞数目增加6。Green证实病灶内IL-2注射结合咪喹莫特治疗后患者PBMC中CD4/CD8比率及IFN-γ分泌增加14。值得注意的是，我们的案例中两位MDS患者的局部反应效果显著，说明由于其循环免疫细胞缺失，组织周围免疫细胞在肿瘤发展中起重要作用。

此项研究的局限性之一为，未收集所观察对象的外周血样本进行研究。由于调节性T细胞可能在促进肿瘤细胞体内迁移中发挥一定的作用，进一步的研究将深入探讨相对低剂量的IL-2是否可促进循环中调节性T细胞的增殖15。

REFERENCES

1.BalchCM,GershenwaldJE,SoongSJ,etal.FinalversionofAJCCmelanomastagingandclassification.JClinOncol.;27(36):-.

2.MaverakisE,CorneliusLA,BowenGM,etal.Metastaticmelanoma?areviewofcurrentandfuturetreatmentoptions.ActaDermVenereol.;95(5):-.

3.RadnyP,CaroliUM,BauerJ,etal.PhaseIItrialofintralesionaltherapywithinterleukin-2insoft-tissuemelanomametastases.BrJCancer.;89(9):-.

4.BoydKU,WehrliBM,TempleCL.Intra-lesionalinterleukin-2forthetreatmentofin-transitmelanoma.JSurgOncol.;(7):-.

5.GreenDS,Bodman-SmithMD,DalgleishAG,FischerMD.PhaseI/IIstudyoftopicalimiquimodandintralesionalinterleukin-2inthetreatmentofaccessiblemetastasesinmalignantmelanoma.BrJDermatol.;(2):-.

6.WeideB,DerhovanessianE,PflugfelderA,etal.Highresponserateafterintratumoraltreatmentwithinterleukin-2:resultsfromaphase2studyin51patientswithmetastasizedmelanoma.Cancer.;(17):-.

7.GarciaMS,OnoY,MartinezSR,etal.Completeregressionofsubcutaneousandcutaneousmetastaticmelanomawithhigh-doseintralesionalinterleukin2in







































北京治疗白癜风病的医院
北京治疗白癜风最好的皮肤医院