成熟T/NK细胞淋巴瘤在儿童和青少年中较为罕见，常与EB病毒感染有关，在南美、东亚等地区相对高发。尽管通过细胞形态、来源及免疫表型可对成熟B细胞淋巴瘤进行分类，但这些方法对成熟T/NK分类存在很大局限，给此类疾病的诊治带来巨大挑战。

美国宾医院病理与实验科的Pillai医师等对儿童和青少年成熟T/NK细胞淋巴瘤的临床特点、免疫表现、分子及遗传学特征进行综述，相关结果发表于近期的BritishJournalofHaematology杂志。图1示儿童及青少年最重要的几类成熟T/NK细胞淋巴瘤。

图1儿童及青少年T/NK淋巴瘤TCL，T细胞淋巴瘤；ALCL，间变大细胞淋巴瘤；NOS，非特指型；EBV，Epstein–Barr病毒；LPD，淋巴增殖性疾病；ALK，碱性磷酸酶；NK，自然杀伤性表1儿科T细胞淋巴瘤特征

将不能归为任何已知类别的成熟T细胞淋巴瘤定义为外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL，NOS）。患者常表现为淋巴结肿大和全身症状，常处于疾病进展期，伴多器官受累，包括骨、骨髓、皮肤、肝脾及浆膜腔。

活检显示淋巴结正常形态结构消失，大量CD3和CD4表达和CD7、CD5或CD2缺失表型的多形性细胞浸润，混合组织细胞和B细胞。EBV可在B细胞及病灶内其他细胞中呈阳性。一些移植后淋巴增殖性疾病中的主要组分为T细胞，在消化道及淋巴结的病灶中可呈多形性或单一形态。

淋巴上皮样淋巴瘤（Lennert淋巴瘤）表现为组织细胞增多和小细胞毒性CD8+细胞局灶浸润。第二代测序技术发现TP53、TP63、CDKN2A、WWOX、ANKRD11等频发突变。

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）患者通常表现为鼻部破坏性病灶，伴上颚及眼眶受累，可并发嗜血细胞综合征。鼻外型ENKTCL也有部分报道，鼻外受累部位包括皮肤、呼吸道、消化道等。ENKTCL在东亚和拉丁美洲相对高发。

活检显示在混合炎症浸润的背景下，大小不等的淋巴样细胞浸润，伴组织坏死、血管侵犯及血管中心性特征。肿瘤细胞表达NK/T抗原，如CD2、细胞浆内CD3（ε链）、CD56及细胞毒分子。此外CD43、CD45RO、HLA-DR、CD25、FAS（CD95）和FAS配体表达常见，偶见CD7或CD30表达。

一般认为肿瘤细胞为NK细胞来源，但也有三分之一的患者为γδ或αβT细胞来源。大部分患者EBV呈阳性，EBV阴性病例见于极少数报道。EBV可通过产生IL-9、IL-10等参与疾病发生。

ENKTCL的EBV感染为Ⅱ型潜伏感染，即LMP1和EBNA-1呈阳性，ENNA2呈阴性。疾病活动性可通过检测血液中EBVDNA进行监测。

6q21-25缺失及6p等臂染色体是常见的细胞遗传学异常，定位于该区域的基因包括PRDM1、ATG5、AIM1、FOXO3和HACE1，这些基因可能为潜在的抑癌基因。比较基因组杂交还发现了其他异常，包括染色体2q获得和1p36.23-p36.33、6q16.1-q27、4q12、5q34-q35.3、7q21.3-q22.1、11q22.3-q23.3和15q11.2-14缺失。

Suzuki博士等发布的一项数据显示，其研究队列中有3%的ENKTCL患者年龄小20岁，这些患者疾病多处于进展期。日本、韩国开展的多项临床试验显示，病灶局限的ENKTCL患者接受同步放化疗（顺铂、卡铂）可取得极好的疗效，3～5年生存率达70%。

应用SMILE方案（糖皮质激素、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶和依托泊苷）的亚洲Ⅰ期和Ⅱ期临床试验结果显示，5年总体生存率达（OS）47%。来自欧洲儿童非霍奇金淋巴瘤协作组（EICNHL）及国际柏林-法兰克福-明斯特（I-BFM）研究组的数据显示，5年OS为54%。

肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）是一种γδT细胞侵袭性恶性肿瘤，好发于年轻男性。患者表现为肝脾肿大、全身症状、全血细胞减少，但无淋巴结肿大及外周血浸润。EICNHL和I-BFM数据结果显示，晚期患者预后极差，5年OS仅为13%。

肝脾血窦可见中等大小淋巴样细胞浸润，CD3、CD56、TIA-1、TCRγ呈阳性，BF1、CD4、CD8、穿孔素和颗粒酶呈阴性，为成熟非激活状态的细胞毒性表型（图2）。骨髓受累常见，但较轻微，异常T细胞检出需借助免疫染色。通常认为，该肿瘤来自脾脏中的γδT细胞。极少数病例可表达TCRαβ和CD8，其它免疫表型和临床特征与γδHSTCL相似。

图2肝脾T细胞淋巴瘤：肝脾肿大年轻成人患者肝脏活检显示CD3阳性非典型淋巴细胞浸润血窦（HE染色）

HSTCL细胞遗传学异常包括7q等臂染色体，8号染色体三体和Y染色体缺失。分子学异常中，STAT5B突变占40%，STAT3突变占10%。STAT5B和STAT3的激活突变也可见于其它来源的淋巴细胞，如γδT细胞及NK细胞。

有报道显示接受肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂、硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗克罗恩病及溃疡性结肠炎的儿科患者，HSTCL发病率升高。

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）是成熟TCRαβ细胞毒性T细胞来源的恶性肿瘤，可发生在所有年龄组的儿童患者。临床表现为躯干、四肢出现多发性，大小不等的结节，并可出现发热和全血细胞减少。

皮肤活检显示皮下组织及真皮深部非典型淋巴组织细胞浸润，由小到中等大小的淋巴样细胞构成，胞核不规则、核仁不清伴核碎裂，肿瘤细胞浸润于脂肪细胞中，可见脂肪坏死。非典型细胞TCRBF1、CD3、CD8、TIA-1、颗粒酶呈阳性，CD5、CD4、TCRγ和CD56呈阴性。

少数病例可见混合浆细胞。T细胞受体基因重排显示单克隆细胞群。有时该病与狼疮性脂膜炎难以鉴别。

比较基因组杂交显示1q、2q、11q、17p、19、20和22号染色体缺失，上述异常均可见于其它T细胞淋巴瘤。5q和13q获得为SPTCL的特异性染色体异常。

该病OS为80%，一旦并发生嗜血细胞综合征的OS仅为50%，约30%患者会合并嗜血综合征。

蕈样肉芽肿（MF）的儿科病例已有报道。患者常表现为暴露或非暴露部位出现进行性色素减退或红斑。皮肤活检显示，真皮表皮交界处非典型淋巴细胞浸润，伴亲表皮性（图3）和银屑病表皮增生样改变。筛状核异型性淋巴细胞常见。在正确诊断前通常进行多次活检。因该年龄组患者常发生炎症性皮肤病，临床表现与MF相似，增加了诊断的复杂性。

图3非洲裔美国10岁女性蕈样肉芽肿患者，出现色素减退和色素沉着斑。皮肤活检显示非典型淋巴瘤细胞浸润真皮表皮连接处。免疫染色显示为CD3和CD8阳性T细胞

60%的病例可检测出T细胞受体基因重排，为斑块期MF的典型表现。儿童患者较成人患者更易出现色素减退等不典型表现，CD8表型较CD4表现细胞更多。

原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤（PCGDTCL）曾被归为SPTCL，但在WHO分类中，基于其TCRγδ表达和预后更差的特点，重新分类为单独的疾病类型。该病常发生于成人，但儿童病例也有报道，表现为皮肤斑块、斑片或四肢出现肿瘤病灶。活检显示非典型淋巴细胞浸润表皮、真皮和皮下脂肪组织并出现坏死、核碎裂和溃疡。

肿瘤细胞表达CD3、CD56、TCRγ，不表达CD4、CD8、CD5、TCRβ（BF1）。尽管PCGDTCL侵袭性更强，但少数患者病程呈惰性。

该病患者表现为局限性或播散性皮肤红斑、斑片，也可出现迅速进展肿瘤。活检显示非典型大细胞，通常CD3、CD8、颗粒酶B、TIA-1呈阳性，CD4、CD56、EBV编码小RNAEBV-(EBER)和CD30呈阴性。仅少数报道显示该病发生于儿童。

该病患者常发生头颈部孤立病灶。皮肤活检显示小至中等大小的CD4+T细胞弥漫性浸润，混合CD8+T细胞、B细胞、粒细胞、组织细胞；表皮通常不受累。PD-1、CXCL13和BCL6呈阳性，与滤泡辅助T细胞来源的表型一致。T细胞受体基因重排可见于多数病例。

鉴于该病的惰性表现和对保守治疗的良好疗效，今后有望使用「克隆性T细胞增殖性疾病」这一术语来描述该病。

种痘样水疱样T细胞淋巴瘤是一种与EBV相关的皮肤肿瘤，在东亚和拉美儿童及青少年中高发。该病主要累及面部和四肢，表现为丘疹、丘疱疹和水肿，伴溃疡、结痂，暴露和非暴露部位均可发生。部分患者可出现全身症状、淋巴结及肝脾肿大。

活检显示棘层增生及真皮浅层和皮下组织大量小到中等大小淋巴细胞浸润，免疫表现为CD3、TCRγ、EBER阳性，CD4和CD8阴性。血管中心性和血管破坏性常见。部分病灶可见NK细胞表型伴蚊虫叮咬超敏反应。

CAEBV主要在东亚和拉美地区流行，临床表现包括发热、肝脏损害、淋巴结及肝脾肿大，上述症状可持续3月以上。EBV阳性NK/T细胞增殖可为单克隆性或多克隆性。对NK及T细胞EBER原位免疫杂交有助于诊断。

少数患者可进展为NK/T淋巴细胞白血病，通常发生于起病时检测到单克隆性细胞的患者。

预后取决于患者是否进展为嗜血细胞综合征及恶性肿瘤，发生上述情况患者预后较差。NK细胞疾病患者对蚊虫叮咬可发生超敏反应，EBV低度可不升高。

该病通常发生于EBV急性感染或先前存在的CAEBV感染，典型临床表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减少，常与嗜血综合征相关，该并发症是导致死亡的主要原因。

可检测出小到中等大小的克隆性T细胞增殖，常表达于激活T细胞免疫表型一致的抗原，包括CD8（或CD4）、穿孔素、颗粒酶B和TIA-2。大部分病例为αβT细胞表型图4，少数为γδ表型。EBER通常为阳性。

图4EBV介导的NK/T细胞淋巴增殖性疾病，患者为年龄17岁白人男性，出现发热、肝脾肿大、全血细胞减少、EBV感染和嗜血细胞综合征。图片来自尸检结果。骨髓显示使血细胞增生症及CD56和EBER阳性的NK细胞浸润。肝脏活检显示EBER阳性细胞浸润血窦

T细胞受体基因重排显示为单克隆T细胞群，但获取病变组织较为困难。因此需要通过外周血检测进行诊断，通过磁珠分选和PCR检测外周血EBV感染细胞是T细胞还是NK细胞对诊断十分关键。

该病应与EBV相关嗜血细胞淋巴组织增生症（HLH）进行鉴别诊断，有时难以排除HLH诊断。骨髓活检可用以评估嗜血细胞综合征，T细胞受体基因重排和HLH突变基因检测对鉴别诊断有一定意义，但需要注意HLH也可出现T细胞受体基因重排。

尽管成熟T/NK是一组异质性疾病，但除MF和结外NK/T细胞淋巴瘤外，其它亚型初始治疗并无差异。对于其它淋巴瘤类型，标准治疗方案是以蒽环为基础的化疗方案，如CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）。

由于回顾性研究结果显示依托泊苷可提高伴乳酸脱氢酶升高的年轻患者的无事件生存期（尽管不能提高OS），但部分临床医师习惯将依托泊苷加入该方案（CHOEP）。上述治疗方案均不能很好的改善患者预后，患者中位无进展生存期仅为12～14月，5年无病生存率为30%。

除ALK+间变大细胞淋巴瘤（ALCL）外，所有组织学类型的患者均可接受高剂量化疗联合自体造血干细胞移植巩固治疗。尤其是对于那些对一线治疗无效或复发的患者，均适合接受造血干细胞移植。对于具备移植条件的患者，可接受包括ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）和GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）的二线治疗方案来提高化疗敏感性，减少肿瘤负荷。

上述方案可使总体生存率（ORR）达到约40%～50%。在复发/难治患者中，难以比较自体和异基因造血干细胞的疗效，但一般认为，异基因移植尤其在儿童及年轻成人患者中疗效更佳，且同样适用于接受过自体移植失败的患者。

对于不适合行移植的患者，许多较化疗毒性更低的新药已获FDA批准。叶酸拮抗剂普拉曲沙及组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地辛等药物在临床试验中取得了一定疗效，但还有待进一步验证。

部分类型的淋巴瘤治疗方案特殊，如ENKTCL一般采用同步/序贯放化疗作为标准方案，化疗方案通常包含门冬酰胺酶。如上所述SMILE在临床试验和回顾性分析中均显示较好的疗效。在回顾性研究中显示，ENKTCL患者在诱导缓解后达到部分缓解，再接受高剂量化疗和自体骨髓移植巩固治疗，可使患者OS获益。

仅有皮肤局限性病灶的MF患者，通常接受包括糖皮质激素和氮芥等经典药物的治疗方案。而对于皮肤病变广泛的患者通常需要补骨脂素加紫外线A（PUVA）光疗或体外光分离置换疗法。

对于复发和转化型MF，针对皮肤的直接治疗联合低剂量免疫调节剂（干扰素或贝沙罗汀）具有一定疗效。进展期MF患者，可接受组蛋白去乙酰化酶抑制剂和强度更大的免疫抑制治疗，全身化疗则适用于复发/难治病例。

编辑：张跃奇