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脓毒症是宿主对感染的反应失调产生威胁生命的组织损伤和器官功能障碍。事实上，当危重患者出现不明原因的器官功能障碍时就应该怀疑是否存在脓毒症并积极完善相关检查。脓毒症是一种严重的疾病，相关死亡率为15-20％，并伴有相关的短期和长期发病率。 脓毒症的发生发展是宿主对感染的复杂反应失调导致的，其不仅表现为炎症增加，还表现为免疫抑制。这种不适当的感染反应的影响导致细胞功能障碍，最终导致器官衰竭。理解与脓毒症相关的器官衰竭的病理生理学可能有助于优化患者的管理，为新的治疗方法开发提供有价值的目标。微循环在脓毒症性器官功能障碍中的作用变得越来越明显。包括线粒体功能障碍在内的细胞功能受损和细胞死亡机制的改变（例如，细胞凋亡、细胞程序性死亡和细胞焦忘）对器官功能障碍发展的影响也开始被揭开，肠道功能障碍和肠道微生物在与之相关的器官功能障碍中所扮演的角色也越来越受到认可。 1、脓毒症相关器官具体功能障碍 尽管任何器官都可能在脓毒症中受到影响，但在临床中主要与器官功能的可评估性有关，6个器官系统通常在临床实践中得到评估，并且是广泛的研究对象：心血管、呼吸系统、肾脏、神经系统、血液和肝脏系统。每个器官系统的改变可以从轻度功能障碍到完全器官衰竭。重要的是，任何器官都可能衰竭，但使用“衰竭”一词并不意味着改变的功能是不可逆转的。出于这个原因，关于使用术语“急性肾损伤”（AKI）作为“急性肾衰竭”的替代方案存在争议，许多临床医生倾向于在较轻的病例中使用术语“肾功能不全”，而在更严重的病例中使用术语“肾功能衰竭”。 重要的是，单一器官的功能障碍很少见，部分原因是存在器官-串扰或器官间串扰，使得一个器官的衰竭导致另一个器官的功能障碍。因此，几个器官系统的功能通常会同时中断。器官衰竭的模式可以影响结果，受影响器官的数量越多，死亡率越高。如果需要对器官功能障碍进行客观量化（例如，用于研究目的），则可以使用顺序器官衰竭评估（SOFA）评分。尽管SOFA评分是作为器官功能障碍严重程度的量度而开发的，但该评分也具有预后价值，并已在许多研究中用于此目的。计算SOFA评分所需的实验室数值和治疗方面可以通过电脑信息轻松获得，现在可以在移动设备上自动获得该评分。重要的是，对于患者的临床管理来说，计算SOFA评分的各种要素并不是必需的。 心血管功能障碍 脓毒症患者心血管功能障碍最常见的临床表现是动脉血压过低。造成动脉低血压病理生理学的主要因素是低血容量，血管紧张度降低和心肌抑制，这可能是严重的并且与左心室射血分数和右心室射血分数的全面降低相关。脓毒症相关心血管功能障碍患者的主要临床表现是对静脉补液耐受性差，这与中心静脉血氧饱和度（ScvO2）降低相关。 呼吸功能障碍 低氧血症-动脉氧分压降低（PaO2）-是脓毒症患者肺功能障碍的标志，在临床上表现为过度通气（呼吸频率增加），这可能导致动脉二氧化碳分压降低（PaCO2）。如果还有代谢性酸中毒（乳酸/肾脏），则可导致呼吸性碱中毒的发生。低氧血症的治疗需要给氧，在最严重的情况下，机械通气是必要的。 肾功能不全 脓毒症中的肾功能障碍在临床上表现为少尿，通常继发于脓毒症性休克，但有时也是低血容量症造成的。其他因素也可能导致肾功能不全，包括肾毒性抗生素（例如氨基糖苷类）的不良反应或暴露于用于成像的造影剂。肾功能不全常常表现为血清尿素氮）和肌酐升高，即使肌酐浓度略有增加与危重病人的结局恶化相关。在过去的十年中，发现一些尿液和血浆中的生物标志物用于脓毒症相关肾功能障碍的早期诊断或预后目的（例如胱抑素C，嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）和金属蛋白酶2的组织抑制剂（TIMP2））。尽管这些生物标记物在脓毒症相关的肾功能障碍的诊断中所起的作用尚不清楚，但它们的可用性是有限的。 神经功能障碍 脓毒症中相关脑功能障碍的临床表现是精神状态改变，包括定向障碍和混乱;虽然通常不存在局灶性神经系统体征，但通常存在脑电图异常。严重脓毒症相关脑功能障碍的患者可以发生昏迷。与脓毒症相关的脑功能障碍患者的死亡率很高并且经常有长期的认知和功能后遗症 血液功能障碍 大多数脓毒症患者有凝血功能障碍，其严重程度从轻微的、亚临床凝血障碍到凝血酶原时间延长和活化的部分凝血活酶时间延长。脓毒症相关的血液功能障碍的其他常见特征包括血小板计数降低低和D-二聚体水平升高。在脑膜炎球菌血症或脾切除术后感染的情况下，可能会暴发性弥散性血管内凝血（DIC），其特征是中小血管中广泛血栓形成，同时各种部位出血。DIC提示病情严重且与不良预后相关。 肝功能障碍 在没有结构性肝胆异常的情况下肝功能异常改变在脓毒症中很常见，并且与病原体，毒素和/或细胞因子的有害作用有关。肝功能异常主要反映在胆红素水平或转氨酶升高，尽管这些物质也可能被其他器官如肌肉释放。脓毒症诱发的肝损伤对脓毒症的转归有重要影响，主要是由于细菌或脂多糖（LPS）清除率改变，促炎细胞因子释放增加，促进远端器官功能障碍（如肺损伤）和增加释放的抗炎细胞因子，如IL-10（REF.23） 器官功能障碍的机制 毫不奇怪，作为脓毒症中器官功能障碍的基础的许多机制对于所有器官都是相似的，并且包括血液动力学和细胞改变的组合，其由于参与宿主对感染的应答中所涉及的大量脓毒症介质的作用而发展。 脓毒症的免疫应答 微生物（通常为细菌）及其释放物会诱导宿主免疫应答，这对维持和恢复稳态非常重要，如果过量释放会导致组织损伤。实上，炎症反应越大，细胞损伤越大，因此器官功能障碍的风险也越大。宿主反应的第一阶段涉及通过模式识别受体由先天免疫细胞检测病原体相关分子模式（PAMP）。尽管已经描述了许多PAMP，包括鞭毛蛋白，肽聚糖和病毒RNA，但研究最广泛的是LPS（或内毒素），它是革兰氏阴性细菌外膜的组分。免疫细胞检测LPS涉及多种辅因子包括Toll样受体4（TLR4），髓样分化因子2（MD2;也称为LY96），CD14和LPS结合蛋白（LBP），其引起许多下游细胞内信号传导途径的激活，包括涉及IL-1受体相关激酶（IRAK）和肿瘤坏死因子（TNF）受体相关因子（TRAF）家族。该信号传导最终导致激活丝裂原活化蛋白激酶激酶（MAP3K）转化生长因子-β激活的激酶1（TAK1;也称为MAP3K7）和JUNN-末端激酶（JNK）-p38的下游活化细胞外信号调节激酶（ERK）途径，干扰素调节因子（IRFs）和重要的核因子-κB（NF-κB）途径。最后，这些途径的激活触发了涉及早期先天性免疫应答的许多基因的转录。 在组织损伤后，包括高迁移率族蛋白B1（HMGB1），热休克蛋白，S蛋白，线粒体DNA和代谢分子如ATP可能释放多种细胞衍生的介质，称为损伤相关分子模式（DAMPs）。由于DAMP可以激活与PAMP相同的事件序列，它们可以放大最初的宿主反应。感染过程中释放的其他元素可影响局部和远端的细胞功能，包括蛋白水解酶，活性氧物质（ROS;其损害血管内皮和线粒体），微粒（其由微血管损伤形成）和嗜中性粒细胞外捕获物（NETs;它们是被激活的嗜中性粒细胞挤出并包含嵌入的抗微生物肽和酶，包括组蛋白的染色质纤维结构）。 脓毒症中的免疫应答部分由神经免疫反射调节，其中迷走神经影响所谓的胆碱能抗炎途径中的免疫应答。在这个过程中，免疫原性介质对传入神经纤维的刺激导致通过迷走神经向脾脏和其他器官传出信号，导致乙酰胆碱的释放。反过来，乙酰胆碱激活巨噬细胞上的胆碱能受体（α7-烟碱受体），这减少了它们释放的促炎细胞因子。在脓毒症的动物模型中，迷走神经切断术阻断这种反射途径增加了全身性炎症，但是在脓毒症患者中操纵该途径的治疗潜力仍然存在争议。 循环异常 许多脓毒症患者发生循环衰竭，导致细胞氧代谢异常。循环衰竭的重要原因包括低血容量，与外部和内部（水肿形成）容量丢失以及血管紧张度降低有关，其主要与一氧化氮和过氧化亚硝酸盐的水平增加有关。脓毒症诱发的心肌抑制也可能是脓毒症介质直接对心肌细胞产生毒性的结果。在系统水平上，这些改变表现为低血压，其通常需要用血管升压药治疗，并且组织灌注改变，其特征在于皮肤灌注及肾脏灌注的减少，尿量的减少和精神状态和定向障碍-三种临床用于检测机体灌注改变“窗口”。细胞氧代谢异常表现为血乳酸水平升高，典型值为2mEq每升。需要使用血管加压药维持最低平均动脉压的患者，尽管进行了充分的容量复苏并且血液乳酸水平升高的患者临床上被诊断为脓毒症性休克。 尽管全身循环异常很容易识别，但通常也存在微循环异常，即使在全身系统变量，如动脉血压和氧输送恢复的时候，但毛细血管密度降低和灌注异质性增加（氧扩散距离增加）。各种机制与败血症相关的微循环功能障碍有关，包括循环介质的直接作用，血管舒张，水肿形成和微血栓形成。这些微循环异常可以在床边使用专业技术进行评估，例如侧流暗场成像，其中包括使用小型手持式显微镜实时显示患者的微循环（例如在舌下区域）。使用这种技术，已经开发了许多毛细血管灌注指数，并且可以用来量化治疗干预对微循环的影响。使用这种技术，已经开发了许多毛细血管灌注指数，并且可以用来量化治疗干预对微循环的影响。诸如体内微透析之类的床边技术也已被开发用于监测脓毒症期间的组织代谢变化（例如，乳酸，丙酮酸或甘油水平的变化）并评估这些变化的预后价值。 内皮功能障碍 内皮形成血管的内细胞层和淋巴管，并且在控制血流和血管紧张度以及参与免疫反应方面起主要作用。内皮功能改变在脓毒症的所有受累器官中都很常见，并且在多器官功能衰竭的发病机制中起着关键作用。内皮屏障的通透性通过破坏正常细胞-细胞连接而增加，包括主要包含血管内皮钙粘蛋白的粘附连接和主要包含栓塞蛋白和密蛋白的紧密连接（连接带闭锁）。这种渗透性增加促进了水肿形成和相关的并发症，包括微血管灌注减少。凝血酶和基质金属蛋白酶1（MMP1）也通过激活蛋白酶激活受体1（PAR1）而导致内皮功能障碍。涉及败血症中内皮破裂的其他分子包括血管内皮生长因子（VEGF），鞘氨醇1-磷酸（S1P）和血管生成素1（REF.51）内皮糖萼（包含寡糖，糖蛋白和糖脂的细胞外表面上的层）在脓毒症的早期也被破坏过程，这进一步增加内皮渗透性并促进水肿形成。 脓毒症患者的水肿风险增加突出了这些患者适当液体管理的重要性。在一个极端情况下，低血容量可导致组织灌注减少，从而导致器官功能障碍。另一方面，血容量过多与水肿形成有关，可能导致器官功能改变。事实上，导致静脉充血的高中心静脉压可能导致包括肾在内的所有器官的高静脉压，并且高的中心静脉压与AKI的严重程度直接相关。在炎症反应继发的渗透性改变的情况下，水肿甚至更大。 许多研究报道了脓毒症中更积极的液体平衡和死亡风险之间的关联。在一项针对ErasmeHospital（比利时）重症监护病房（ICU）入院的例脓毒症患者的研究中，积极的体液平衡独立与更高的死亡率相关（调整HR每1ml/kg增加1.,95％CI1.-1.，P0.）。这项研究在单一中心进行的事实可能被视为一种限制，但也可以认为是一种优势，因为它会导致参与者管理的异质性降低。使用多中心重症监护治疗（ICON）研究中入选的多名患者的数据进行的一项分析报告显示，入住ICU后3天，较高的累积体液平衡与死亡危险增加独立相关。值得注意的是，随着时间的推移，最佳的流体需求会随着时间的推移而变化，在比较自由和限制性的流体策略的研究中，简单地将病人随机分配给治疗组是很幼稚的;相反，流体策略应该是个性化的，并且随着时间的推移而变得灵活。 流体不平衡的这些因素可能会影响脓毒症的长期结果。在众所周知的流体和导管治疗试验（FACTT）中，比较了稳定型ARDS患者的两种液体管理策略，两种策略中限制性更强的是机械通气时间较短。然而，在随后的一组幸存患者的分析中，那些接受限制性液体管理策略的患者在12个月的随访中神经功能恢复较差，执行功能降低和神经认知功能障碍较接受较宽松液体管理策略。这些结果表明，过度限制性液体管理策略与脑灌注减少和神经损伤增加相关。 细胞改变 脓毒症中的细胞功能障碍是深入研究的主题，并且过去二十年的研究已经提供了可能在败血症中功能障碍的许多细胞过程的重要见解，例如细胞死亡途径，细胞内回收过程（例如自噬），线粒体功能障碍和相关现象（例如线粒体自噬和线粒体生物发生），ROS生物学和细胞内氧化还原状态。 细胞死亡途径。在脓毒症期间可以激活各种细胞死亡途径，包括坏死，细胞凋亡，坏死，NETosis，pyroptosis和自噬诱导的细胞死亡。尽管对所有这些途径的全面讨论超出了范围本评论的一些重要考虑必须得到解决。许多这些细胞死亡途径在脓毒症期间发生改变，或者是脓毒症和相关炎症的病理生理学的直接结果，或者是通过与病原体的直接相互作用。这些改变可能导致败血症诱导的多器官衰竭的发展。坏死是一种非程序性的，非能量依赖性的细胞死亡，可由病原体释放的各种毒力因子触发，尽管败血症诱导的器官灌注和低容量血症的改变也可能促进坏死（例如急性肾小管坏死）。反过来，坏死可能通过细胞外释放“警报物”（如HMGB1）来增加局部炎症（REF.62）这些改变可能导致败血症诱导的多器官衰竭的发展。 细胞凋亡是程序性细胞死亡的一种形式，其依赖于半胱天冬酶和组织蛋白酶的活性，并且可以在暴露于应激刺激以及线粒体产物如细胞色素c后触发。由于在脓毒症期间肠和呼吸道上皮细胞，心肌细胞，内皮细胞和淋巴细胞中观察到增加的细胞凋亡，凋亡被认为在败血症诱导的器官功能障碍和免疫调节异常中起重要作用。然而，微生物产物和宿主衍生因子可以通过主要依赖于抗凋亡蛋白骨髓细胞白血病1（MCL1）的过程来延迟脓毒症期间的嗜中性细胞凋亡。反过来，延迟的中性粒细胞凋亡可通过嗜中性粒细胞的积累和ROS和蛋白酶的释放促进远端组织损伤（如ARDS）。在地方一级，吞噬细菌通常会引发嗜中性粒细胞凋亡，并在有利于感染消退的过程中通过溶血作用去除，可能会在某些情况下延缓嗜中性粒细胞凋亡或促进坏死或NETosis。一些细菌，如单核细胞增生李斯特菌，嗜肺军团菌和金黄色葡萄球菌也可诱导上皮细胞或肝细胞凋亡，从而导致器官损伤。在许多情况下，由病原体识别触发的细胞内反应涉及在凋亡（激活半胱天冬酶1）和炎症（IL-1β和IL-18成熟）之间的界面处的大分子平台组装炎性体。炎性体的激活也可诱导细胞焦亡，这是在沙门氏菌期间观察到的高度炎症形式的细胞死亡。感染。其他细胞死亡功能的改变也在脓毒症中被描述并且与败血症相关器官功能障碍的发生相关。例如，兔肝脏和肾脏中的自噬缺陷与线粒体功能障碍和器官损伤严重性相关，并且不能激活小鼠肝脏中的自噬会加剧线粒体损伤和功能障碍，并最终促进肝损伤。 线粒体功能障碍 越来越认识到线粒体功能障碍在败血症诱导的器官损伤发病中的重要性。这一重要性并不令人意外，因为线粒体是多种必需细胞过程的关键细胞器，包括ATP产生，细胞内钙稳态，温度调节和ROS的产生，活性氮物种和一些激素。线粒体也参与触发细胞凋亡的内在途径，这是通过线粒体外膜透化促进的。 在脓毒症期间，各种线粒体功能发生改变，包括减少氧化磷酸化，从而减少ATP产生，增加ROS产生，增加细胞凋亡和改变线粒体生物发生。受影响的线粒体也释放DAMPs，这进一步增强了免疫应答。已提出各种机制来解释脓毒症中的线粒体功能障碍，包括组织缺氧对氧化磷酸化的影响，一氧化氮和ROS对线粒体呼吸的抑制作用，脓毒症诱导的激素变化（例如甲状腺激素）对线粒体功能和编码线粒体蛋白的基因的下调。 在脓毒症期间，各种线粒体功能发生改变，包括减少氧化磷酸化，从而减少ATP产生，增加ROS产生，增加细胞凋亡和改变线粒体生物发生。受影响的线粒体也释放DAMPs，这进一步增强了免疫应答。已提出各种机制来解释脓毒症中的线粒体功能障碍，包括组织缺氧对氧化磷酸化的影响，一氧化氮和ROS对线粒体呼吸的抑制作用，脓毒症诱导的激素变化（例如甲状腺激素）对线粒体功能和编码线粒体蛋白的基因的下调。解释在败血症反应早期发生的改变的线粒体功能的一个假设是它是保护细胞的适应性机制;例如，降低的氧化磷酸化可能导致潜在有害的ROS的产生减少。有趣的是，线粒体自噬（受损线粒体的自噬去除）和线粒体生物合成（产生新的健康线粒体）可能在脓毒症早期增加，作为限制线粒体功能障碍有害作用的机制。一氧化氮和ROS对线粒体呼吸的抑制作用，脓毒症诱导的激素变化（例如甲状腺激素）对线粒体功能和编码线粒体蛋白的基因的下调。解释在败血症反应早期发生的改变的线粒体功能的一个假设是它是保护细胞的适应性机制;例如，降低的氧化磷酸化可能导致潜在有害的ROS的产生减少。有趣的是，线粒体自噬（受损线粒体的自噬去除）和线粒体生物合成（产生新的健康线粒体）可能在脓毒症早期增加，作为限制线粒体功能障碍有害作用的机制。因此，似乎很可能在脓毒症发展的不同时间发生各种线粒体改变。在何种程度上以及在何种阶段，这些改变影响器官功能以及进行性器官功能障碍如何进一步影响线粒体功能还不清楚，但是这些问题是强烈转化研究的主题，因为这些复杂反应代表了潜在治疗限制败血症诱导的明确目标器官功能障碍。因此，似乎很可能在脓毒症发展的不同时间发生各种线粒体改变。在何种程度上以及在何种阶段，这些改变影响器官功能以及进行性器官功能障碍如何进一步影响线粒体功能还不清楚，但是这些问题是强烈转化研究的主题，因为这些复杂反应代表了潜在治疗限制败血症诱导的明确目标器官功能障碍。 肠道在脓毒症中的作用 在上世纪80年代，首次提出肠道是多器官衰竭的启动器官。从功能上来说，肠道由一个巨大的单层上皮细胞组成，它与复杂的淋巴免疫系统直接接触，包括peyers淋巴结、上皮内淋巴细胞和肠系膜淋巴结。在一个健康的宿主中，肠道微生物群落由超过亿个不同种类的细菌组成，宿主与周围肠道微生物群之间存在着共生关系。在过去的几十年中，提出了各种假设来解释肠道如何参与脓毒症相关器官功能障碍的发展。一个早期的假说提出肠粘膜通透性改变，增加上皮细胞凋亡和粘液完整性改变，细菌直接穿过肠壁进入门静脉循环。然而，在危重病人中支持这一假设的数据是相互矛盾的。另一个由大量实验证据支持的假设提出，从受损肠道粘膜释放的毒性介质通过肠系膜淋巴结转运，并可能导致远端器官功能障碍。 越来越多的证据表明，肠道微生物群落在调节重症疾病中的病理学方面也起着至关重要的作用。在健康的个体中，肠道微生物组的组成可以影响细胞因子对感染的反应。在动物模型中，从肠道微生物中提取的肺泡巨噬细胞减少了对微生物刺激和吞噬能力的反应。在危重病人中，通过一系列因素，包括缺氧性损伤和使用抗生素，质子泵抑制剂，血管加压药或肠胃外给药，肠微生物组的组成和多样性发生深刻改变。这些微生物组改变的影响可能会对脓毒症患者的发病率和死亡率以及器官功能产生负面影响。实际上，肠道微生物组和肾脏等远隔器官之间可能发生串扰，部分原因是短链脂肪酸的作用，短链脂肪酸是肠道微生物群发酵不可消化的饮食碳水化合物的最终产物。在局部缺血再灌注引起的AKI的小鼠模型中，短链脂肪酸的施用通过各种机制减弱肾功能障碍，包括表观遗传修饰84。尽管改善消化道完整性可能因此似乎是限制败血症相关器官功能障碍的有效方法，但测量或评估消化道完整性的困难使得难以确定潜在治疗剂的功效。作为评估肠道灌注程度的方法，建议使用胃张力计，但由于存在过多的相关人工制品而被大量放弃。已经提出了许多肠道完整性的其他替代指标，包括血浆或尿肠型脂肪酸结合蛋白（I-FABP;也称为FABP2，肠上皮细胞损伤标志物）]和血浆瓜氨酸肠上皮细胞团。在危重病人的前瞻性观察研究中，升高的I-FABP水平或降低的瓜氨酸水平独立与生存率降低相关，儿茶酚胺使用表明疾病严重程度更高，与I-FABP浓度升高有关。 器官间串扰 如前所述，一个器官的衰竭会导致另一个器官的功能失调，通过器官间的串扰，一个器官的功能紊乱会影响另一个器官的功能。这种串扰可能发生在所有器官之间，但在本综述中，我们 |
